EV、维迪西妥单抗及戈沙妥珠单抗等ADC药物联合免疫检查点抑制剂，在晚期UC的治疗中取得了较好疗效，也为MIBC的新辅助治疗开拓了新的方向。目前也有多项临床研究在进行中。对不耐受/不接受新辅助化疗的患者，可以考虑进行相关临床研究。

MIBC 新辅助治疗推荐意见：

（1）cT2-T4a 、cN0M0膀胱癌行新辅助化疗（NAC）并建议使用基于顺铂的联合化疗方案。

（2）对于不耐受顺铂联合化疗的患者不推荐行NAC。

（3）铂类不耐受的患者可尝试新辅助免疫治疗。

（4）不耐受/不接受新辅助化疗的患者，可以考虑参加ADC药物联合免疫新辅助治疗的临床研究。

2023年ASCO会议上公布了SWOG S1011研究随访结果。该研究纳入美国和加拿大27个中心共618例患者，被随机分配至ELND组和SLND组，最终分别有292例和300例患者接受了手术治疗。中位随访时间为6.1年。两组患者的临床分期达到组间平衡（T2期占71%和T3-4a期占29%），且两组中均有57%的患者接受了新辅助化疗。ELND组和SLND组分别有37%和39%的患者病理分期结果为<T2。ELND组的中位淋巴结清除量高于SLND组（41 vs 25），但两组的淋巴结转移率没有显著差异（26% vs 24%）。ELND 组中患 N2 期或 N3 期疾病人数更多。与SLND组相比，ELND与G3-4不良事件（AEs）相关（16% vs 8%）。共有26例（4.4%）患者在RC后90天内死亡，其中ELND组16例，SLND组9例。ELND组和SLND组的DFS差异无统计学意义（HR 1.10，95%CI 0.87-1.42，P=0.40），OS差异无统计学意义（HR 1.15，95%CI 0.89-1.48，P=0.29）。基于上述两项研究，与标准LND相比，扩大LND不仅没有DFS和OS获益，还会增加副作用发生率和术后死亡率。

该新增推荐意见依据CheckMate274研究结果推荐。

CheckMate274研究中高危肌层浸润性尿路上皮癌患者根治性手术后纳武利尤单抗对比安慰剂辅助治疗，结果显示ITT人群中，NⅣO组相较于安慰剂组的DFS有显著延长（22.0个月vs 10.9个月，HR=0.71，P<0.001）。PD-L1≥1% 患者中，也同样达到DFS主要终点 （52.6vs.8.4个月，HR=0.52，P<0.001）。与安慰剂相比，在 ITT和肿瘤PD-L1≥1% 人群中，中期OS有利于NⅣO，在ITT人群中，NⅣO组中位OS达69.5个月，安慰剂组为50.个月 （HR=0.76[0.61-0.96]）；在 PD-L1≥1% 人群中，两种治疗均未达到中位 OS （HR=0.56[0.36-0.86；]） NⅣO组的36个月OS率为 71.3%，安慰剂组为 56.6%。在MIBC亚组中，NⅣO的DFS优势更加明显（DFS 25.8 个月vs 9.4个月，HR=0.61）。该研究也纳入 155 例亚洲人群，也看到了NⅣO辅助治疗在改善DFS的优势 （HR=0.77）。中国国家药品监督管理局于2023年1月批准纳武利尤单抗单药在中国作为根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌患者辅助治疗适应证。

CheckMate274研究是一项关于高进展风险肌肉浸润性UC（pT3、pT4a 或 pN+）的Ⅲ期、多中心、双盲随机对照的根治性手术后纳武单抗辅助治疗的临床试验。辅助性纳武单抗与安慰剂相比，在意向治疗人群中改善了无疾病生存期（20.8 vs. 10.8个月）。患者人群主要由经过根治性膀胱切除术的膀胱癌患者组成，其中有一小部分是经过RNU的UTUC患者。纳武单抗组治疗相关的3级以上不良事件发生率为17.9%，安慰剂组为7.2%。在亚组分析中，本研究包括的UTUC患者似乎没有从纳武单抗辅助治疗中受益，这仍需要进一步的随访和分析。

EV-302是一项全球、开放标签的Ⅲ期随机临床试验，研究纳入既往未接受过治疗、不可切除的局部晚期或转移性UC患者，以1∶1的比例随机分配至EV+帕博利珠单抗组和化疗组。结果显示，EV+帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为31.5个月（95%CI：25.4-未达到[NR]）和16.1个月（95%Cl：13.9-18.3），12个月OS率分别为 78.2% （95%CI：73.9-81.9） 和 61.4% （95%CI：56.6-65.9）。EV+帕博利珠单抗组的死亡风险较化疗组低53% （HR，0.47）。EV+帕博利珠单抗组和化疗组的中位PFS分别为 12.5 个月 （95%CI：10.4-16.6）和6.3个月（95%CI：6.2-6.5）。EV+帕博利珠单抗组的疾病进展或死亡风险较化疗组低55%（HR，0.45）。

CheckMate 901是一项Ⅲ期、随机、开放标签临床研究，将既往未曾治疗的不可切除的局部晚期或转移性UC患者随机分组，分别接受纳武利尤单抗+吉西他滨+顺铂治疗（联合组，纳武利尤单抗在联合治疗后继续维持治疗至多2年）或接受吉西他滨+顺铂治疗 （化疗组）。该项研究共纳入608名患者（每组304人），中位随访33.6个月，联合组的中位OS为21.7个月（95% CI，18.6~26.4），化疗组为18.9个月（95% CI，14.7~22.4）（HR，0.78；95% CI，0.63~0.96；P=0.02），两组的中位 PFS分别为 7.9 个月 （95% CI，7.6~9.5） 和 7.6 个月 （95% CI，6.1~7.8）（HR，0.72；95%CI，0.59~0.88；P=0.001）。这是首个以化疗同时联合免疫治疗较以顺铂为基础的标准化疗带来生存获益的研究。

EV-302试验的亚组分析结果表明，不耐受顺铂化疗患者接受 EV+帕博利珠单抗组较卡铂化疗组的PFS和OS都能获益（HR均为0.43）。

一项开放标签的多中心临床试验（RC48-C014），用于评价维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗晚期不耐受顺铂化疗UC患者的安全性和有效性。患者在剂量递增和扩增队列中每两周接受1.5mg/kg或2mg/kg的维迪西妥单抗联合3mg/kg特瑞普利单抗治疗，直到确认疾病进展、不可接受的毒性或自愿停药为止。

截至2022年11月18日，该研究共入组41例受试者患者（接受RC48一线治疗患者25人，占比61.0%；二线及以上16人，占比39.0%），确认的客观缓解率（cORR）为73.2%，完全缓解率为9.8%，其中既往未接受过任何系统治疗的患者确定的cORR为76%，无进展生存时间中位数为9.2个月，中位生存时间未达到，两年生存率为63.2%。其中关于HER2免疫组化状态的分层疗效数据结果进一步提示：HER2免疫组织化学0+、1+、2+/3+患者的客观缓解率分别为 33.3%、64.3%、88.3%。

KEYNOTE-045 证实：帕博利珠单抗二线治疗晚期UC的OS优于化疗（10.1 VS7.3个月，HR=0.70；P < 0.001）；帕博利珠单抗的 ORR 达 21.1%，而化疗仅为 11.0%；并且帕博利珠单抗的 3-5级副作用低于化疗组 （16.5% VS 50.2%）。五年随访数据显示帕博利珠治疗组四年生存率为16.7%，疗效持续时间为29.7个月。 

Checkmate275研究纳入 270例含铂治疗失败的晚期 UC 患者，结果表明纳武利尤单抗的客观有效率为 19.6% （95% CI 15.0-24.9），中位OS为8.74个月（95%CI，6.05- NR），以PD-L1表达<1%和≥1%为标准，OS分别为5.95个月与11.3个月。2017年2月FDA基于此结果批准了纳武利尤单抗晚期尿路上皮癌二线治疗适应证。

中国于2022年1月5日批准维迪西妥单抗的用于既往接受过系统化疗且HER2表达为免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性UC患者。关键Ⅱ期注册临床研究（RC48-C009）纳入了64例既往含铂化疗，包括吉西他滨及紫杉醇治疗均失败的HER2免疫组织化学检测为阳性 （免疫组化 2+或3+） 的晚期UC患者，所入组受试者中85.9%的患者接受了维迪西妥单抗的三线治疗，总人群ORR为50.0%，其中接受维迪西妥单抗二线治疗人群的客观缓解率为 55.6%，总体人群无进展生存时间中位数为5.3个月，总生存时间中位数为14.2个月。

2019年EV经FDA批准用于二线和二线后治疗晚期 UC。EV-201 是一项Ⅱ期单臂、多中心试验，共纳入125例曾用过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性 UC。主要终点ORR达44％，其中15例完全缓解。中位缓解持续时间为7.6个月，随后进行的Ⅲ期确证性临床试验（EV-301）中608例曾接受过PD-1/L1抑制剂和含铂方案进展的晚期UC随机分为EV治疗或化疗。两组OS分别为12.88和8.97个月（HR=0.70；P=0.001）；PFS分别为5.55和3.71个月 （HR=0.62；P<0.001）；ORR依次为40.6%和17.9%；两组的毒性相似，进一步明确了EV在晚期UC二线后治疗中地位。EV-201研究队列2为EV用于顺铂不耐受人群既往免疫治疗失败后的二线治疗。2021年ASCO公布了新的随访结果，ORR为51%，DOR达13.8个月，PFS和OS分别为6.7个月（95%CI：5.0-8.3）和16.1个月（95%CI：11.3-24.1）。

在二期研究TROPHY-U-01中，113例经含铂化疗及免疫检查点抑制剂治疗失败后的UC接受戈沙妥珠单抗10mg/Kgd1；3周一个疗程。ORR达27%，77%出现肿瘤缩小，PFS和OS分别达5.4和10.9个月。2021年4月，FDA已加速批准戈沙妥珠单抗用于治疗：先前接受过含铂化疗、还接受过一种PD-1抑制剂或一种PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者。