近年来，全球癌症发病率不断增长，个中原因极其复杂。一方面，衰老和癌症具有很强的相关性，发病率的增长反映了全球人口老龄化的加剧；另一方面，癌症的“肆虐”也代表着其主要危险因素的分布及流行变化。癌症作为主要死亡原因在健康问题中日益突出。

2015年，癌症作为 70 岁以下人群死亡原因的全球地图。（图片来源：CA ）

你以为癌症只是“光顾”老年人吗？

NO！近年来研究数据表明，癌症正呈现年轻化趋势！更多防癌抗癌知识，请关注微信公众号meizhongjiahe

现代社会带给年轻人的生活压力、熬夜、不健康饮食、缺乏运动等不良生活习惯，以及环境污染等等，都会加速年轻人的不健康状态，甚至诱发癌症。相对于老年患者，年轻癌症患者往往被忽略，很容易因忽视而延误诊断和治疗。近期，一项发表在《柳叶刀》子刊"The Lancet Oncology "上的研究对2019年全球青少年和年轻成人的癌症情况进行分析，发现癌症已经成为造成死亡的重要原因。

（图片来源：The Lancet Oncology）

青少年和年轻成人（以下简称：年轻群体）是指一个由15-39岁的个体组成的异质性人口。在该研究中，研究人员分析了2019年全球疾病、伤害和风险因素负担研究（GBD）的结果，重点是残疾调整生命年（DALY）的结果，以告知年轻群体的全球癌症控制措施。

总体来看，2019年，年轻群体有119万新发癌症病例和39.6万人死于癌症。年轻群体癌症为全球疾病负担贡献了2350万DALY。癌症继自杀和暴力、交通事故、心脑血管疾病后，成为全球年轻群体死亡的第四大原因。

癌症导致的死亡排名第四。（图片来源：The Lancet Oncology）

在年轻患者中，乳腺癌(10.6%)，其次是脑癌和中枢神经系统癌(7.4%)，结肠癌和直肠癌(7.0%)和胃癌(6.7%)是全球范围内对年轻群体DALY负担贡献最大的四种单独分类的癌症。如果将白血病视为一个群体，而不考虑亚型，那么白血病将成为全球癌症负担的最大的癌症，占比12%。

癌症负担排名榜（图片来源：The Lancet Oncology）

由此可见，随着社会的发展和时代的进步，癌症出现了“老龄化”和“年轻化”的双向趋势。那么，对于不同年龄段患者的治疗策略是否也应该进化呢？科学家们对此进行了深入探索。

近期发表在《Cell Reports》题为“Pan-cancer analysis reveals molecular patterns associated with age”的研究表明，不同年龄段的患者群体的肿瘤分子特征存在显著差异，应该把年轻的患者和年老的患者看作是患有不同的疾病，进行不同治疗。

（图片来源：Cell Reports）

研究人员对癌症基因组图谱（TCGA）队列进行了泛癌系统分析，以阐明不同年龄组肿瘤复杂而独特的特性。随后测试了年龄与临床特征之间的关联，例如肿瘤分期、性别、种族、分级、组织学类型以及饮酒和吸烟状况。最终确定了在年轻和年老患者中存在显著差异的16种癌症类型（如下图）。

癌症类型选择（图片来源：Cell Reports）

研究人员在这个癌症名单中挑选了年轻和年老患者之间基因表达差异最明显的6种：乳腺癌 (BRCA)、子宫癌(UCEC)、卵巢癌(OV)、甲状腺癌 (THCA)和肺癌 (LUSC)以及胶质瘤（ LGG，一种脑癌）进行深入研究。

肿瘤的基因表达和DNA甲基化可以用来表征肿瘤的分子年龄。研究人员发现这6种肿瘤在年轻患者中的表型显示出失调的衰老模式：年轻患者肿瘤的生物学年龄比通过标记（DNA甲基化标记）测量的匹配非癌变组织的实际年龄要大。肿瘤的这种“表观遗传年龄加速”现象与致癌信号增加和细胞应激有关。

DNA甲基化年龄和患者实际年龄之间的差异。AA：年龄相关的肿瘤类型；NAA：非年龄相关的肿瘤类型。（图片来源：Cell Reports）

我们都知道，大多数人类癌症是由基因在长年累月中变化引起的。研究人员比较了年轻肿瘤患者和年老肿瘤患者之间的体细胞突变，以了解与年龄相关的突变模式。

年龄依赖性癌症（AA）中最常见的突变基因是TP53（44%）、PIK3CA（22%）、PTEN（14%）和RYR2（14%）。 基因通路富集分析显示，年轻肿瘤患者与DNA损伤修复通路的缺陷有关。更多防癌抗癌知识，请关注微信公众号meizhongjiahe

年轻 UCEC 患者中发生突变的驱动基因的反应通路分析。

（图片来源：Cell Reports）

除此之外，与年老患者的肿瘤相比，年轻患者的肿瘤也有更多与侵袭性疾病相关的突变，并含有更多的浸润免疫细胞，这表明年轻患者会对更多的致死性癌症产生更强大的免疫反应。在免疫学上，年轻个体的肿瘤组织类似于老化的健康组织。

年龄与总淋巴细胞浸润相关性。蓝色误差线与年轻患者浸润增加有关，黄色误差线与老年患者浸润增加有关。（图片来源：Cell Reports）

随后，研究人员利用药物-基因相互作用数据库进行了药物调查，以寻找一种或几种专门解决年轻患者肿瘤问题的基因治疗方法。他们惊喜地发现了针对子宫癌年轻患者的几个有希望的匹配药物，例如：PARP抑制剂olaparib 和rucaparib，雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂everolimus、JAK2抑制剂ruxolitinib和PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab都可能是靶向治疗的良好候选。

年轻子宫癌患者的热门药物。（图片来源：Cell Reports）

“对于同样的癌症类型，年轻的患者通常比年老的患者活得更长，这一发现启发我们研究肿瘤中与年龄相关的基因差异。”共同第一作者Akanksha Verma博士说。通常情况下，癌症分子特征与年龄相关差异的研究是在一种肿瘤类型中进行的，比如乳腺癌。而这项研究首次在广泛的癌症中调查了与年龄相关的肿瘤特征差异。

综上所述，这项研究向人们传达了一个新观念：往后的癌症治疗方案应该根据患者年龄进行调整，不同年龄的患者应当在疗法上区别对待。随着科技和医疗的发展，多种抗癌方法应运而生，癌症早已不是“不治之症”。我们期待更多的临床疗法走进大众视野，为癌症患者带来希望！

参考文献：

[1] The global burden of adolescent and young adult cancer in 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Oncol. 2021 Dec 3:S1470-2045(21)00581-7. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00581-7.

[2] Pan-cancer analysis reveals molecular patterns associated with age. Cell Rep. 2021 Dec 7;37(10):110100. DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110100.

作者 | 乐一

来源 | 梅斯医学